今年 2 月，帆布袋厂家15838231350美国合成生物学媒体 Synbiobeta 发表了《2021 年第四季度合成生物学风险投资报告》。报告显示，2021 年是有史以来合成生物学初创公司总体投资趋势最好的一年，总共获得投资近 180 亿美元。资本的看好足以说明合成生物学前景值得期待。而合成生物学在卫生保健、工业生物技术、材料科学、农业和数字数据存储等研究领域的应用离不开 DNA 合成技术。在全球市场中，DNA 合成的主要厂商有 GenScript、Twist Bioscience、OriGene Technologies、DNA Script 、 Molecular Assemblies、金斯瑞、华大基因、迪赢生物等。据 Grand View Research 报告预测，2021 年基因合成市场规模约为 17.7 亿美元，预计到 2028 年，将增长为 55.8 亿美元，2021 年至 2028 年的复合年增长率为 18.1%。DNA 合成技术的不断迭代也为市场带来了新的竞争力，也正因为该技术是合成生物学和基因组学等领域的重要使能技术，应用领域几乎覆盖整个生物行业，因此新的 DNA 合成技术的发展潜力值得持续关注。近日，合成生物学公司 Evonetix 宣布，已通过其帆布袋厂家15838231350专有的热控制合成化学技术实现酶促 DNA 合成。在 Innovate UK（通过开发并商业化新产品帮助英国企业发展）的支持下，与杜伦大学长达三年的合作结果表明，Evonetix 独特的基于半导体阵列的平台与化学和酶促 DNA 合成方法兼容，能够生产可与下游处理方法直接适配的高保真 DNA 序列。Evonetix官网称，这是其台式 DNA 合成平台开发的关键里程碑。“大规模获取高保真 DNA 是合成生物学发展所需”体外 DNA 合成技术可以突破传统克隆技术的局限，实现从头合成、按需合成和生物大分子的定向改造。其发展经历了几个历程。1955 年，英国剑桥大学生物化学家 SirAlexander R. Todd 科研团队采用化学合成法合成了具有天然 DNA 3-5 磷酸二酯键结构的寡聚二核苷酸，正式拉开了 DNA 化学合成的序幕，之后 DNA 的化学合成技术又经历了几次改进和完善。直到 20 世纪 80 年代，科罗拉多大学化学系 Beaucage 和 Caruthers 开发了基于亚磷酰胺的 DNA 合成方法 —— 固帆布袋厂家15838231350相亚磷酸三酯法（DNA 柱法合成），该方法是目前寡核苷酸自动化生产采用的主要方法。然而该化学合成技术仍面临许多问题：合成长度有限；合成过程中使用了有毒的有机化学试剂；合成成本过高；合成通量有限等问题。DNA 酶促法合成技术则可以在更温和的反应条件下以更低的成本合成更长的 DNA 分子，有望解决化学合成法存在的诸多问题。图丨固相亚磷酰胺法从头合成寡聚核苷酸链的 4 步反应（来源：中国科学院院刊 [1]）但酶法 DNA 合成方法研究仍处于发展初期，尚需进一步开发优化，如提高反应效率、反应产率、产物的质量，以及降低反应成本等，并需要研制配套的自动化合成，以满足工业化生产的条件，促进 DNA 相关产业的发展。有业内人士表明，“体外合成 DNA 技术一直无法实现大规模生产的原因在于现有技术是通过连续化学添加碱基来构建单个链，帆布袋厂家15838231350然后将它们组合成更长的双链 DNA，从而实现 DNA 的合成，并且 PCR 过程中需要快速变温。”“当前的技术通常作为服务提供，速度慢，不能合成所有序列并且经常包含随机错误，因此需要进一步克隆和测序以确保合成 DNA 的质量。此外，随着长度的增加，无错误 DNA 的合成变得越来越困难，这为其在合成生物学中的应用提出了挑战，因此大规模获取高保真 DNA 的技术是合成生物学发展的必经之路。”芯片上的 DNA 技术Evonetix 就是一家致力于准确、大规模且快速合成 DNA 的公司，该公司成立于 2015 年，总部位于英国剑桥，目前正在开发快速合成 “芯片上的 DNA” 技术，这是一个高度并行的台式平台，可供每位研究人员使用。通稿称相关技术可大规模合成高保真 DNA，使生物系统能够以前所未有的精度和规模进行工程设计。图丨 EVONETIX 融资情况（来源：CB Insights）这种新的 DNA 合成范式，或可解决体外合成 DNA 技术存在帆布袋厂家15838231350的无法大规模高保真合成问题。Evonetix 利用通过 MEMS（微机电系统）处理制成的硅芯片，将物理学和生物学相结合，并以高度并行的方式在芯片表面上数千个独立控制的微型化反应位点控制 DNA 的合成。图丨芯片上的微型化反应位点（来源：analog.com）合成后，在识别和消除错误的过程中，DNA 链在芯片上组装成双链 DNA，该方法比传统方法高几个数量级的准确性。为了加快开发进程并将其平台推向市场，Evonetix 还需要一个具备生物传感器、MEMS 处理和半导体微制造专业知识的合作伙伴。Evonetix 选择了同时具有以上领域知识的世界领先企业 ADI（亚德诺投资有限公司）及其创新中心 Analog Garage。事实上，早在 2019 年 1 月，Evonetix 就与 Analog Garage 合作，此次合作旨在加快 Evonetix 台式 DNA 打印机的开发，提高基因组装的速度并降低成本，以实现 Evonetix 平台的商业规模化。Evonetix 的 DNA 打印机是一个 “即插即用” 的桌面仪器，较易获取和使用。图丨 Evonetix 的台式 DNA 打印机（来源：ANALOG DEVICES）帆布袋厂家15838231350该方法还采用专有的热控制技术，通过调控每个反应位点的温度，选择性地对不断增长的 DNA 链进行脱保护，从而为计划的 DNA 序列添加新碱基做准备，由于依次引入每个含有四种碱基（A、C、G、T）的试剂，利用热脱保护的时间在每个反应位点合成不同的序列。通过从短链组装成长双链 DNA，使其在组装过程的每个步骤中测试准确性，从而防止错误污染最终产品。Evonetix 官网显示，这个二元组装过程是其特有的，完全改变了目前已有的 DNA 合成方法的核心。Evonetix 的技术副总裁 Raquel Sanches-Kuiper 博士表示，“我们的研究首次展示了热控制酶促 DNA 合成，通过将热控制合成和错误检测结合在一起，允许大规模组装高保真基因长度。我们的第三代合成技术现在可与酶合成和化学合成兼容，独特的片上合成和纠错平台将克服当前从头 DNA 合成方法中存在的许多挑战。”上述业内人士也表示，“Evonetix 的 DNA 合成技术突破点在于开发了一种独特的硅芯片，并重新设计了 DNA 合成的化学方法，使用温度而不是酸洗控制 DNA 合成，因此可大规模合成高保真 DNA，在工业和研究领域具有较大应用前景。”参考资料：1、、合成基因组学/仰大勇，王升启主编.—北京：科学出版社，2020.103、
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